В конце 1950-х годов ОКБ О.К. Антонова, накопившее опыт создания тактических военно-транспортных самолетов (ВТС), приступило к исследованиям облика более тяжелых машин, способных решать стратегические задачи, перевозя на дальность в несколько тысяч километров всю номенклатуру дивизионного вооружения, вплоть до средних танков. Разработка подобных самолетов стала возможной после появления в СССР уникального турбовинтового двигателя НК-12, созданного для оснащения стратегического бомбардировщика Ту-95.
В начале 1960-х годов в ОКБ О.К.Антонова приступили к работе над проектом самолета Ан-22. По диаметру фюзеляжа - шесть метров - новая антоновская машина должна была стать самым "толстым" самолетом в мире.
В качестве силовой установки был выбран мощный турбовинтовой двигатель НК-12МА (15000 л.с.), разработанный в Куйбышеве под руководством Н.Д.Кузнецова. Для получения требуемой тяги в 14500 кгс для ТВД были созданы новые редукторы, а главным конструктором К.И.Ждановым - соосные воздушные винты диаметром 6, 2 м. Несмотря на относительно низкое аэродинамическое качество самолета (14), обусловленное его грузовым предназначением, применение высокоэкономичных ТВД ъ значительной мере сглаживало этот недостаток.
Техническое задание, предусматривающее эксплуатацию 225-тонного самолета с грунтовых аэродромов, предъявляло жесткие требования к шасси. Была выбрана конструкция с тремя самостоятельными колесными тележками с каждого борта, имеющими в общей сложности 12 колес большого диаметра с поворотными передними парами, что облегчало разворот на земле.
Параллельно с постройкой натурной машины велись летные испытания радиоуправляемых моделей Ан-22. Это позволило лучше отработать аэродинамику самолета, уточнить характеристики устойчивости и управляемости.
Машина была подготовлена к летным испытаниям лишь в конце 1964 г., почти на два года позже ранее намеченного срока. 27 февраля 1965 г. экипаж под командой летчика-испытателя Юрия Курилина впервые поднял самолет Ан-22 № 01-01 в воздух.
В 1966 г. на Ташкентском авиазаводе был выпущен первый серийный Ан-22, в следующем году первый серийный "Антей" поступил в ВТА.